Descrição: No início de 2002, com apenas 16 anos, Diego foi incorporado ao elenco profissional do Santos. Junto com Robinho, liderou o Peixe rumo a conquista do Campeonato Brasileiro daquela temporada, tirando o clube do jejum de 17 anos sem títulos importantes. Em 2004, sob orientação de Luxemburgo, foi elevado ao posto de capitão da equipe. Em agosto de 2004, Diego desembarcou no Porto. Recebido como a grande contratação da temporada, assumiu de imediato o posto de titular no então campeão nacional e europeu, com a missão de ser o novo maestro do time. Ajudou o clube a conquistar títulos, o maior deeles um Mundial Interclubes.
Em maio de 2006, Diego foi contratado pelo Werder Bremen, da Alemanha. Logo em sua primeira temporada Diego mostrou a que veio. Foi campeão da Copa da Liga Alemã, eleito o melhor jogador do primeiro turno da Bundesliga e, posteriormente, melhor jogador da temporada 2006/2007, recebendo elogios até de Franz Beckenbauer. Em de 2009, a Juventus anunciou sua contratação. Não foi tão bem no futebol italiano, e após uma temporada voltou para a Alemanha, assinando contrato com o Wolfsburg. Também não repetiu seus melhores momentos, sendo afastado por indisciplina. Após período de empréstimo ao Atlético de Madrid na temporada 2011-12, no qual se destacou e foi campeão da Liga Europa, retorna ao Wolfsburg. No início de 2014 é novamente emprestado ao Atlético de Madrid, onde ficou por pouco tempo. Na temporada seguinte acertou com o Fenerbahçe.
Após dois anos, acertou sua saída do clube turco e se transferiu para o Flamengo, retornando ao Brasil após 12 anos. Foi um dos melhores jogadores do time na boa campanha no Brasileiro de 2016, sendo eleito o melhor meia da competição. No ano seguinte seguiu como um dos pricipais jogadores do elenco, contribuindo na campanha do título carioca. Mas ficou marcado pelos anos sem grandes conquistas em 2017 e 2018, por falhar em decidir grandes jogos.
Em 2019 seguiu como titular até sofrer uma lesão grave que o afastou até a reta final da temporada, quando ainda conseguiu ser decisivo ao lançar a bola para Gabigol marcar o gol do título da Libertadores. Em 2020 se reinventou com a chegada do técnico Rogério Ceni, atuando como um 1º volante na conquista do título brasileiro. Nos anos seguites caiu muito de rendimento, perdendo espaço no time titular. No final de 2022 se despediu do futebol no jogo da última rodada do Brasileiro, encerrando uma das carreiras mais vitoriosas da história do Flamengo e do futebol brasileiro.